Tháng 9 năm 1971, bà tham gia công tác thanh niên và chính quyền tại địa phương, được kết nạp Đảng Cộng sản Việt Nam ngày 20 tháng 11 năm 1981.

Bà được cho đi học và tốt nghiệp bằng Cử nhân Luật và Cao cấp lý luận chính trị. Năm 1995, bà được bầu là chủ tịch Hội đồng nhân dân tỉnh Sơn La. Tháng 6 năm 1996, bà được bầu làm Bí thư Tỉnh ủy, kiêm Chủ tịch Hội đồng nhân dân tỉnh Sơn La, Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa VIII. Năm 1997, bà trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa X, được bầu làm Phó Chủ tịch Hội đồng Dân tộc của Quốc hội.

Tháng 4 năm 2001, bà tái đắc cử vào Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa IX, được bầu vào Ban Bí thư Trung ương Đảng.

Tháng 5 năm 2002, tái đắc cử Đại biểu Quốc hội khóa IX.

Tháng 9 năm 2002, được phân công làm Trưởng Ban Dân vận Trung ương.

Tháng 4 năm 2006, bà tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được bầu vào Ban Bí thư Trung ương Đảng khóa X.

Ngày 23 tháng 7 năm 2007, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa XII, bà được bầu giữ chức Phó Chủ tịch Quốc hội nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.

Ngày 19 tháng 1 năm 2011, bà tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XI, được bầu vào Bộ Chính trị, trở thành nữ chính khách người dân tộc thiểu số đầu tiên trúng cử Ủy viên Bộ Chính trị.[3]

Ngày 22 tháng 7 năm 2011, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa XIII, bà tiếp tục được bầu giữ chức Phó Chủ tịch Quốc hội nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.

Ngày 28 tháng 1 năm 2016, bà tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XII, được bầu vào Bộ Chính trị.[4]

Ngày 22 tháng 7 năm 2016, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa XIV, bà tiếp tục được bầu giữ chức Phó Chủ tịch Thường trực Quốc hội nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.

Ủy viên Bộ Chính trị, Phó Chủ tịch Thường trực Quốc hội Việt Nam Tòng Thị Phóng được đánh giá là một trong những nữ chính trị gia nổi bật trên chính trường Việt Nam trong gần 10 năm qua. Bà là nữ chính trị gia giữ chức vụ cao nhất trong các cơ quan của Đảng từ trước tới nay của người dân tộc thiểu số khi lần lượt kinh qua các chức vụ Ủy viên Trung ương Đảng, Bí thư Trung ương Đảng, Trưởng ban Dân vận Trung ương và hiện nay là Ủy viên Bộ Chính trị, Phó Chủ tịch Quốc hội trong 3 nhiệm kỳ liên tiếp (2007 - 2021)